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Jul 27, 2023

6 を決定するための革新的な方法論の開発

Scientific Reports volume 13、記事番号: 14172 (2023) この記事を引用 3 Altmetric Metrics の詳細 6-チオグアニンは免疫抑制薬であり、グアニンの類似体であり、急性期の治療に適用されます。

Scientific Reports volume 13、記事番号: 14172 (2023) この記事を引用

3 オルトメトリック

メトリクスの詳細

6-チオグアニンは免疫抑制薬であり、グアニンの類似体であり、急性白血病および炎症性腸疾患の治療に適用されます。 臨床治療中に 6-チオグアニンを過剰に使用すると、副作用が生じる可能性があります。 さらに、投与量が少なすぎると効果がありません。 したがって、臨床応用をサポートするために、体液中の 6-チオグアニンを定量するための迅速で選択的かつ日常的なアプローチが非常に必要とされています。 5-ブロモウラシルを内部標準として使用して、全血サンプル中の 6-チオグアニンを測定する、完全に検証された HPLC メソッドが開発されました。 6-チオグアニン ヌクレオチドは過塩素酸によって赤血球から放出され、その後 100 °C で加水分解されて親チオプリン、6-チオグアニンになりました。 このメソッドの以下の検証パラメーターが決定されました:特異性/選択性、直線性範囲 (479 ～ 17,118 ng/mL、R > 0.992)、検出限界 (150 ng/mL) および定量化限界 (479 ng/mL)、精度 (- 5.6 < バイアス < 14.7)、再現性 (CV 1.30 ～ 3.24%)、中間精度 (CV 4.19 ～ 5.78%)、抽出回収率 (79.1 ～ 103.6%)、およびキャリーオーバー。 さらに、さまざまな保存条件下での全血サンプル中の薬物の安定性が調査されました。 提案された方法は、薬物レベルのモニタリング、つまり正しい投与のために全血赤血球サンプル中の 6-チオグアニンを測定するのに適しています。

6-チオグアニン (6-TG) はグアニンのプリン類似体です。 より正確には、グアニン 1 の硫黄誘導体です。 6-TG はチオプリンファミリーに属し、1950 年に白血病の治療薬として導入されました。 50 年後、臨床医は炎症性腸疾患、用量制限による有害事象または最適以下の反応のためアザチオプリン (AZA) またはメルカプトプリン (MP) の投与を受けていない患者の治療にそれを使用し始めました 2、3。しかし、肝毒性プロファイルに関する懸念は以前からありました。広範な使用、特に結節性再生過形成（NRH）によって妨げられています4。 6-TG は、後天性免疫不全症候群、乾癬などの自己免疫疾患、急性白血病、特に急性骨髄性白血病や急性リンパ芽球性白血病の化学療法の臨床治療にも使用されています5、6。6-TG に関連する追加のリスクは、次のような症状の発症である可能性があります。 AZA/MP および抗 TNF 療法の場合に示されているように、リンパ腫や皮膚がんの可能性が高くなります 7、8。 したがって、薬剤の正しい用量を確認するために、または異常な場合には 6-TG のレベルを定期的に検証することが重要です。結果を確認して投与量を調整します。 6-TG を含むチオプリンは、その薬理学的に活性な代謝産物である 6-チオグアニン ヌクレオチド (6-TGN) を核酸に組み込むことによって免疫抑制効果をもたらします9。 その結果、これは、アポトーシスの誘導におけるリンパ球の重要な役割を含め、リンパ球の増殖の阻害につながります10。 6-チオグアニンに対する白血病細胞の耐性を引き起こすメカニズムは現在誤解されていますが11、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPT）活性の低下または欠如とチオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）活性の変化が、6-チオグアニンに対する感受性と耐性を刺激することが示唆されています。化合物12． さらに、DNA ミスマッチ修復システムの欠陥は、6-チオグアニンを含む多くの抗がん剤化合物に対する獲得耐性を刺激することが示されています 13。 6-TG 赤血球代謝物レベルの測定は、AZA 用量の適切性を判断するのに役立ち、白血球減少症を誘発することなく臨床反応の改善を達成するために代謝拮抗剤療法の用量を最適化するために使用できます 14。 炎症性腸疾患患者におけるインフリキシマブとチオプリン（6-チオグアニンなど）の併用は、単独療法よりも効果的です。 TPMT 活性の測定は、6-チオグアニンなどのチオプリン系薬剤による患者の治療を開始する前に推奨されており、これにより、チオプリン用量の調整や薬剤の完全な回避が可能になります 15。 多くの民族では、TPMT 多型により TPMT 活性が低下 (有病率 10%) または消失 (0.3%) します16。 これらのタイプの遺伝的変異がホモ接合またはヘテロ接合である個人は、TGN 代謝産物のレベルが増加している可能性があり、未代謝の薬物の蓄積による薬物誘発性骨髄毒性のリスクが増加します 17。 230 pmol/8 × 108 RBC を超える 6-TGN レベルは、単剤療法を受けた患者の転帰の改善と関連しています。 インフリキシマブの治療レベルを達成するには、125 pmol/8 × 108 RBC 以上の 6-チオグアニン レベルが適切である可能性があります 18。 一般に、AZA または 6-MP19 を投与されている患者の治療上のカットオフ レベルとして、235 pmol/8 × 108 RBC を超える 6-TGN レベルが推奨されます。 安全な治療レベルは 500 ～ 800 pmol/8 × 108 RBC です20。 IBD 患者における 6-TG 療法については、正確な治療的または毒性の 6-TGN レベルはまだ記載されていません。 しかし、肝毒性、特に結節性再生過形成 (NRH) および静脈閉塞性疾患 (VOD) は用量依存性であり、1000 pmol/8 × 108 RBC を超える 6-TGN レベルに関連しています 21。 臨床治療中に 6-TG を過剰に使用すると、超毒性の副作用が生じる可能性があります6。 さらに、過少摂取では効果がありません。 したがって、体液中の 6-TG を定量的に測定するための迅速かつ完全に検証されたアプローチは、臨床使用を支援するために重要です。 現在、イムノアッセイと高速液体クロマトグラフィー (HPLC) は、治療薬モニタリングにおいて広く普及しており、実用的かつ高感度の技術です 22、23。