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May 13, 2024

多剤再感作

Communications Biology volume 6、記事番号: 810 (2023) この記事を引用 450 アクセス 1 Altmetric メトリクスの詳細 多剤耐性によって引き起こされる細菌感染症の発生率の増加

Communications Biology volume 6、記事番号: 810 (2023) この記事を引用

450 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

多剤耐性（MDR）グラム陰性菌による細菌感染症の発生率が増加しているため、新たな効果的な治療法の必要性が高まっています。 抗生物質アジュバント戦略は、現在使用されている抗生物質の寿命を延ばすための、より効果的かつ経済的なアプローチです。 本論文では、アルコール乱用薬物のジスルフィラム（DSF）とその誘導体が強力な抗生物質アジュバントであり、ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ（NDM）および動員コリスチン耐性（MCR）に対するカルバペネムとコリスチンの抗菌活性を劇的に増強することを明らかにした。 -それぞれグラム陰性病原体を発現します。 メカニズムの研究では、DSF が NDM 活性を特異的に阻害することでメロペネムの有効性を向上させることが示されています。 さらに、コリスチンに対する DSF の強力な増強は、コリスチンの膜損傷効果を悪化させ、細菌の代謝を妨害する能力によるものです。 特に、継代アッセイおよび結合アッセイにより、DSF が臨床病原体におけるメロペネムおよびコリスチン耐性の進化と蔓延を最小限に抑えることが明らかになりました。 最後に、動物モデルにおけるそれらの相乗効果が評価され、DSF-コリスチン/メロペネムの組み合わせは生体内でMDR細菌感染症を効果的に治療できる可能性がありました。 総合すると、私たちの研究は、DSF とその誘導体が多用途で強力なコリスチンとカルバペネムのアジュバントであり、治療が困難な感染症の治療に新たな地平を開くことを実証しています。

新たに出現したプラスミド由来の耐性決定因子は、抗生物質の臨床効果に大きな疑問を投げかけており、公衆衛生システムに対する世界的な脅威となっています1,2。 したがって、多剤耐性 (MDR) 病原体によって引き起こされる細菌感染症と戦うためには、カルバペネムとコリスチンが最後の手段の抗生物質とみなされてきました 3,4。 しかし、2009 年のニューデリー メタロ-β-ラクタマーゼ 1 (NDM-1) の発見と普及、および 2015 年以降のコリスチン耐性遺伝子 (mcr-1) をコードするホスホエタノールアミントランスフェラーゼの動員により、それぞれメロペネムとコリスチンの有効性が大幅に損なわれました 5,6 。 さらに、ほぼすべての入手可能なβ-ラクタム系抗生物質は、NDM-1 およびその他のメタロ-β-ラクタマーゼ (MBL) により有効性を失います。 一方、プラスミドによって運ばれる移動性コリスチン耐性遺伝子 mcr-1 とその変異体、mcr-2 から mcr-10 はすでに 40 か国以上に蔓延しており、コリスチン耐性の伝達可能なメカニズムを引き起こしています7。 さらに、新しく効果的な抗生物質の発見と開発は行き詰まり、薬剤耐性の危機が悪化しています8。 抗生物質の副作用や耐性の発現を最小限に抑えながら抗生物質の有効性を最大化するために、より安全で経済的な代替手段として併用療法が推奨されています9。 例えば、コリスチンは、アズトレオナムと組み合わせて多剤耐性（MDR）アシネトバクター・バウマンニーに対して時間依存性の相乗活性を示し10、リファンピシンと組み合わせてMDRグラム陰性病原体を相乗的に死滅させる11、12、13。 それにもかかわらず、抗生物質と他の抗生物質の組み合わせは、MDR 細菌株の出現につながる可能性があります。 対照的に、一般に抗生物質アジュバントとも呼ばれる抗生物質と非抗生物質の化合物の組み合わせ 14 は、臨床的に重要な抗生物質に対して薬剤耐性菌を再感作しながらこの欠陥を回避できます 9。

経口処方薬であるジスルフィラム (DSF) は、慢性アルコール依存症の治療のための抗アルコール症薬として知られています 15。 薬物動態研究によると、ジエチルジチオカルバメート (DDTC) やジエチルアミンなどの DSF 代謝の副産物は、エタノールから酢酸への変換中に有毒なアセトアルデヒドを蓄積し、アルデヒド デヒドロゲナーゼ阻害剤として機能します 16。 さらに、食事誘発性肥満の予防および治療効果 17 や腫瘍抑制効果 18 など、DSF の他の薬理学的機能も部分的に実証されています。 さらに、いくつかの研究で DSF とその代謝物の直接的な抗菌活性が調査されています 16。 例えば、以前の研究では、DSF が黄色ブドウ球菌に対して 8 ～ 16 mg/L の最小発育阻止濃度 (MIC) で同等の強力な抗菌活性を有し、ブドウ球菌バイオフィルムおよび細胞内の黄色ブドウ球菌を根絶することが示されました 19。 DSF は、細菌のウレアーゼおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を阻害することにより、卵菌 Pythium insidiosum の in vitro 増殖を防止することも判明しました 20。 それにもかかわらず、既存の抗生物質、特にカルバペネムとコリスチンに対する DSF とその代謝物の増強作用については、まだ十分に理解されていません。